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Toxikologische Studien mit Insulin

Einführung

Bevor ein Wirkstoff bzw. ein Medikament im Menschen in klinischen Studien getestet werden kann, wird er in einer Reihe von unterschiedlichen Versuchen in Bakterien-/Zell-/Tiermodellen (in vivo und in vitro) geprüft. Die genauen Tests, die erforderlich sind, sind von Land zu Land unterschiedlich und werden auch kontinuierlich geändert und optimiert. Es ist auch bekannt, das jeder Test eine Reihe von Limitationen besitzt und daher die genaue Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen nie perfekt sein kann. Eine gute Einleitung zu dem Thema ist Jena et al. 2001.

In vivo Studien

In vivo Studien sind Untersuchungen, die am lebenden Tier (Säugetier) durchgeführt werden, meistens an Ratten oder Mäusen.

Bestimmte Stämme von Ratten gelten als krebsanfällig und entwickeln spontan verschiedene Krebsarten, ohne je einem Karzinogen (krebserregendem Stoff) ausgesetzt worden zu sein [Zwicker et al 1992] [Zwicker et al 1995]. Bestimmte Mäusestämme werden stark von ihrer Umgebung beeinflußt und entwickeln unter bestimmten Umständen sehr leicht Krebs, z.B. bei einem erhöhtem Körpergewicht [Haseman et al 1994]. Es soll auch seit langem bekannt sein, dass Ratten und Mäuse durch die Injektion von Stoffen wie Glukose und Fruktose oder durch die Einpflanzung von sonst "inerten" (inaktiven) Substanzen eine bestimmte Krebsart namens "malignant fibrous histiocytoma" oder MFH entwickeln können [Grasso Golberg 1966] [Berenblum 1974]. Leider habe ich die letzten beiden Paper nicht im Detail lesen können.

Aventis hat Lantus an verschiedenen Mäuse- und Rattenstämmen untersucht [Stammberger et al 2002]. In Mäusen gab es keine Unterschiede zwischen verschiedenen Gruppen, die mit unterschiedlichen Stoffen (Kochsalzlösung, Humaninsulin NPH, Lantus, usw.) behandelt worden sind. In Ratten gab es unter anderem bei den Gruppen, die mit Humaninsulin oder Lantus behandelt worden sind, ein erhöhtes Auftreten von MFH. Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen bei Brustdrüsenkrebs wurden weder bei Mäusen noch bei Ratten beobachtet. Die Tiere wurden ad libitum gefüttert.

Es ist unheimlich schwierig, überhaupt irgendwelche Informationen zum Thema toxikologischen Untersuchungen bei Rinder- oder Schweineinsulin zu finden, da diese schon seit den 30iger Jahren im Menschen Gebrauch finden, solche Analysen früher noch nicht üblich waren und nicht nachgeholt worden sind. Ein sehr seltenes Beispiel ist eine Studie [Corpet et al 1997], in der zwei Gruppen von Ratten zuerst mit einem starken Karzinogen behandelt worden sind, dann wurde eine Gruppe mit Kochsalzlösung behandelt, die andere mit ultralente Rinderinsulin. Die Autoren sind zum Schluß gekommen, dass Darmkrebs durch exogenes Insulin gefördert werden kann.

Bei Humaninsulinen gibt es wesentlich mehr Informationen zum Thema toxikologischen Studien, da es diese Insuline erst seit Anfang der 80iger Jahre gibt. Bei den Humaninsulinen Ultratard und Actrapid wurden z.B. in 12-Monate-Studien in weiblichen Ratten ein erhöhtes Risiko vom bösartigem Brustdrüsenkrebs bei hohen Dosen festgestellt [EMEA 2005a] [EMEA 2005b].

In vitro Studien

In vitro bedeutet im Lateinischen im (Reagenz-)Glas und bezieht sich auf Versuche, die außerhalb des lebenden Organismus gemacht werden, z.B. an Zellen im Laborversuch.

Alle in vitro Tests, die Teil des Zulassungsverfahrens eines Medikaments in Europa sind und die die "Genotoxizität" von jedem Wirkstoff untersuchen sollen, hat Lantus ohne Probleme bestanden [EMEA 2005c]. Es wurde aber zusätzlich noch entdeckt, dass Lantus eine 6 bis 8 Mal höhere Bindungsfähigkeit für den IGF-1 Rezeptor hat als Humaninsulin, und dieser Rezeptor einen Wachstumsreiz für Zellen vermittelt. Wenn man bestimmte Knochentumorzellen untersucht, die 30 Mal mehr IGF-1 Rezeptoren als Insulinrezeptoren besitzen, kann man eine vermehrte Teilungsrate dieser Zellen feststellen, wenn sie mit Lantus behandelt werden [Kurtzhals et al 2000]. In einer weiteren in vitro Studie von Aventis wurde auch eine höhere Bindungsaffinität von Lantus für den IGF-1 Rezeptor in bestimmten menschlichen Leberkrebs- und Knochentumorzellen gemessen, aber nicht in anderen Zelltypen [Sandow and Seipke 2001].

Andere Forscher [Chisalita and Arnqvist 2004] haben die Bindungsaffinität von Lantus für den IGF-1 Rezeptor unter normalen physiologischen Konzentrationen untersucht, in Zellen die auch eine deutliche Überrepräsentation von IGF-1 Rezeptoren zu Insulinrezeptoren hatten. Sie konnten auch eine gesteigerte Bindungsaffinität von Lantus im Vergleich zu Humaninsulin für den IGF-1 Rezeptor feststellen. Aber der körpereigene Stoff IGF-1, der der hauptsächliche Ligand für den IGF-1 Rezeptor ist, hat mehrere hundert- bis tausendfach Mal besser gebunden als Lantus oder Humaninsulin. Die Aufnahmen von radioaktivem Thymidin in die Zelle gilt als "Marker" für die DNA-Syntheserate und somit auch für Zellwachstum. Bei dem körpereigenen Stoff IGF-1 wurden signifikant höhere Thymidin-Aufnahmen gemessen, aber nicht für Lantus oder Humaninsulin. Die Autoren folgern, dass ein mitogener Effekt von Lantus in vivo unwahrscheinlich ist, da die Konzentrationen von exogenem Insulin viel zu niedrig sind, um einen Effekt auf den IGF-1 Rezeptoren zu haben.

In einer weiteren experimentelle Studie [Ciaraldie et al 2001] wurde der Effekt von Humaninsulin, Lantus und IGF-1 in gesundem und diabetischen humanen Muskelzellen verglichen. Die Thymidin-Aufname die durch IGF-1 stimuliert wurde war tatsächlich um mehrere Grössenordnungen höher als die von Humaninsulin und Lantus: Humaninsulin und Lantus waren sich sehr ähnlich und hatten in dieser Hinsicht weniger als 1% die Potenz von IGF-1.

Andere Forscher ermahnen auch zur Vorsicht bei der Interpretation des Tumorinduktions-Potentials von Lantus in IGF-1 Rezeptor Studien [Home and Ashwell 2002] [Gomez-Perez et al 2002]. Seit 80 Jahren werden Rinder-/Schweine-/Humaninsulin von menschlichen Diabetikern durch subkutane Injektionen verabreicht, ohne dass ein einziger Fall von einer Tumor-Auslösung verzeichnet worden ist. Die Konzentrationen vom körpereigenem IGF-1 sind um mehrere Größenordnungen höher als die des (exogenen) Insulins und zeigen auch eine wesentlich höhere Bindungsaffinität für den IGF-1 Rezeptor auf. Aus diesen Gründen halten die Autoren es für wahrscheinlich, dass Insulin (auch Lantus) im Gewebe von IGF-1 verdrängt wird. Aber sie sagen auch, dass die detaillierte quantitative Analyse von solchen Effekten experimentell sehr schwierig zu machen ist.

Es gibt eine Studie, wo Gewebe, die von Brustdrüsen-Tumoren in Mäusen, Ratten und Menschen genommen worden sind, mit Rinderinsulin (oder mit Ovine Prolactin und oder mit beiden Stoffen) behandelt worden sind. Es wurde entdeckt, dass alle Krebs-Gewebe, die mit Rinderinsulin behandelt worden sind, signifikant höhere Aufnahmen von radioaktivem Thymidin bzw. Zellwachstum hatten [Welsch et al 1976].

Abschließend

Ursprünglich wurde Lantus nur für Typ I Diabetes in erwachsenen Menschen, wie auch für unkontrollierten Typ II in bestimmten Fällen, empfohlen. Es gibt inzwischen eine ganze Anzahl von neueren Studien, die bessere Einstellungen mit Lantus in Typ II Diabetes feststellen und aus denen hervorgeht, dass Lantus auch für Typ II Diabetiker eine gute Wahl sein kann [McKeage and Goa 2002] [Bethel and Feinglos 2005] [Davies et al 2005] [Kacerovsky-Bielesz et al 2005]. Einige klinische Studien befassen sich mit der Behandlung von Kindern mit Lantus und haben gute Ergebnisse erzielt [Colino et al 2005] [Dixon et al 2005]. Lantus ist auch seit 2003 in Europa für Kinder zugelassen. Die ersten Studien in schwangeren Frauen sind auch gemacht worden und es konnten bis jetzt keine Probleme mit der Entwicklung von Embryonen bzw. Geburtsfehler festgestellt werden, obwohl noch weitere Studien gemacht werden müssen [Di Cianni et al 2005]. Weltweit finden immer noch zahlreiche Patienten-Studien statt, um die Wirkungsweise von Lantus in immer mehr unterschiedlichen Krankheitsbildern zu untersuchen (z.B. in Amerika).

Professor Ernst Chantelau, dessen Spezialgebiet die Behandlung von Fuß-- und Augenkomplikationskrankheiten bei Diabetikern zu sein scheint, hat kritische Beiträge zum Thema Insulinanaloga geschrieben, oft in Zusammenarbeit mit dem "Insulin Dependent Diabetes Trust", eine Wohltätigkeitsorganisation von Patienten, die eine klare Stellung gegen Humaninsuline und Insulinanaloga bezogen hat. Mein Eindruck ist, dass Prof. Chantelau eine (medizin-)wissenschaftlich isolierte Position vertritt, die teilweise von neusten Forschungsergebnissen überholt worden ist z.B. die Aussage, dass die Reduktion in der Anzahl und/oder von dem Schweregrad von Über- oder Unterzuckerungen beim Menschen mit Insulinanaloga "fast null" ist. Er scheint meiner Meinung nach eine eher selektive Sicht der Lage zu präsentieren, verglichen mit anderen Medizinwissenschaftlern/Medizinern. Hier sind als Vergleich einige deutsche Artikel aus Fachzeitschriften zu dem Thema Krebs-Risiko unter Lantus[Rosak 2001] [Kraatz 2004]. Professor Hans-Ulrich Häring von der Universität Tübingen sagt, "Ein IGF-1-Rezeptor-induziertes Tumorwachstum ist kein reales Szenario"[Ärzte Zeitung 2005].

Das Risiko für Menschen, das von einem Medikament ausgeht, kann nur unvollständig in den zuvor beschriebenen toxikologischen Experimenten getestet werden. Die Protokolle werden zwar immer ausführlicher, aber leider existiert kein Test/keine Testkombination die eine 100%ige Sicherheit gibt. Außerdem scheinen doch fast alle Insuline (Humaninsuline, Insulinanaloga und auch Rinderinsuline) in einem dieser toxikologischen Tests "schlechte" Ergebnisse produziert zu haben.

Wie und ob man von irgendwelchen toxikologischen Experimenten oder Erfahrungsberichten im Menschen auf die Reaktion bei Katzen schließen kann, ist auch ungewiß. Eine interessante Studie gibt es aber zum Thema IGF-1 in diabetischen Katzen [Starkey et al 2004]. Neu diagnostizierte diabetische Katzen haben etwas niedrigere IGF-1 Konzentrationen im Blut als gesunde Katzen. Diabetische Katzen die zwischen einem Monat und 14 Monaten erkrankt waren, hatten ähnliche IGF-1 Konzentrationen wie gesunde Katzen.  Und diabetische Katzen die länger als 14 Monate erkrankt waren, hatten signifikant höhere IGF-1 Konzentrationen als gesunde Katzen. Deswegen sollte die Bindungsaffinität von einem Insulinanaloga wie Lantus im Gewebe von diabetischen Katzen die schon langer erkrankt sind besonders geringe Effekte haben, da das exogene Insulin von erhöhten körpereigene IGF-1 Konzentrationen verdrängt wird.

Wenn ich noch einmal eine Katze mit Insulin behandeln müßte, wäre Lantus meine erste Wahl: eine Abwägung zwischen (1) einem unbewiesenen, als unwahrscheinlich eingestuftem IGF-1-Rezeptor-induziertem Tumorwachstum unter Lantus und (2) den nachgewiesenen niedrigen Remissionsraten bei Rinder-, Schweine- und Humaninsulinen, sowie in sehr vielen Fällen schlechten Einstellungs-Möglichkeiten (und die dadurch resultierende Gefahr von diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. chronische Niereninsuffizienz), fällt mir nicht besonders schwierig.

Quellenangabe

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